Если вы не верите в существование адренохрома, ознакомьтесь с этим патентом 1982 года

автор **Admin** Сб Мар 11, 2023 3:04 am

Может быть, пока они в этом, эти конгрессмены могут также спросить Трюдо обо всех пропавших детях в Канаде и их связи с производством адренохрома.

Если вы все еще не верите в адренохром, ознакомьтесь с этим патентом 1982 года Миннесотской горнодобывающей и производственной корпорации (3M) на производство адренохрома.

https://archive.is/5IpPh

Патент США	4 501 923
Boot	26 февраля 1985 г.

** См. изображения для: (Сертификат об исправлении) **

[size=18]Способ получения адренохрома

Абстрактный
Описан способ получения адренохрома , включающий окисление адреналина или его соли персульфатом в водной среде при рН в диапазоне от 4 до 8 в присутствии одной или нескольких водорастворимых солей висмута.
[/size]

[th]Изобретатели:[/th][th]Правопреемник:[/th][th]Семейный идентификатор:[/th][th]заявл. Нет.:[/th][th]Подано:[/th]

Boot; Дерик Ф. (Найтон, Великобритания2 )

Minnesota Mining and Manufacturing Company (Сент-Пол, Миннесота)

10524645

06/417,608

13 сентября 1982 г.

Приоритетные данные сторонних приложений

[th] [/th][th] [/th]


21 сентября 1981 г. [Великобритания]			8128457

Текущий класс США:	548/484
Текущий класс цены за клик:	C07D 209/36 (20130101)
Текущий международный класс:	C07D 209/00 (20060101); C07D 209/36 (20060101); C07D 209/36 ()
Область поиска:	;548/484

Цитированные ссылки [на которые ссылается]

Патентные документы США

[th] [/th][th] [/th][th] [/th]

3708431	январь 1973 г.	Пруссен
4010872	март 1977 г.	Лосано

Иностранные патентные документы

[th] [/th][th] [/th][th] [/th]


1519756	август 1978 г.	ГБ

Другие ссылки

Сейяма и др., "Окислительная дегидроароматизация", J. of Catalysis, vol. 24, стр. 76-81, (1972). .
Nakajima, et al., "Производные адренохрома", Chem. Abst., 88: 89518n, (1977). .
Wellman, et al., "Непрямые электрохимические процессы", Chem. Abst., 88: 29563(p), (1978). .
Перумал и др., "Окисление ароматических субстратов", Chem. Abst., 92: 198135(p), (1979). .
Маршек, Робт., "Циклическое окислительное дегидрирование...", Chem. Abst., 95: 42321(x), (1981)..

Первичный экзаменатор: Даус; Дональд Г.
Ассистент экзаменатора: Хендрикс; G.
Адвокат, агент или фирма: Продавать; Дональд М. Смит; Джеймс А. Бейтс; Кэролин А.

Претензии

Я заявляю следующее:

1. Способ получения адренохрома, включающий окисление адреналина или его соли персульфатом в водной среде при рН в диапазоне от 4 до 8 в присутствии одной или нескольких водорастворимых солей висмута.

2. Способ по п.1, в котором указанная водорастворимая соль висмута выбрана из группы, состоящей из нитрата висмута, оксинитрата висмута, оксикарбоната висмута и цитрата висмута.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанную водорастворимую соль висмута используют в количестве от 0,001 до 0,01 моля на моль адреналина.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанную водорастворимую соль висмута используют в количестве от 0,005 до 0,01 моля на моль адреналина.

5. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанная водная среда включает буфер в количестве от 4 до 7 молей на моль адреналина.

6. Способ по п.5, где указанный буфер присутствует в количестве от 5 до 6 молей на моль адреналина.

7. Способ по п.1 или 2, в котором указанный персульфат присутствует в диапазоне от 2,0 до 2,5 моль на моль адреналина.

8. Способ по п.1 или 2, в котором продукт адренохром стабилизируют реакцией с соединением гидразина.

9. Способ по п.8, где указанное гидразиновое соединение выбрано из группы, состоящей из семикарбазида и аминогуанидина.

Описание

Настоящее изобретение относится к способу получения адренохрома и, в частности, к получению высококачественного адренохрома путем окисления адреналина.

Адренохром является промежуточным продуктом для моносемикарбазона адренохрома и моноаминогуанидина адренохрома, известных как кровоостанавливающие средства. Адренохром был коммерчески получен путем окисления адреналина или его солей феррицианидом калия в водной среде. Этот процесс неэкономичен ввиду необходимости больших количеств феррицианида калия и связанных с этим проблем с удалением сточных вод, а также с непостоянством качества продукта. В литературе сообщается, что в качестве окислителя могут быть использованы персульфаты. Использование персульфатов выгодно, так как исключаются проблемы, связанные с использованием феррицианида калия, и они значительно дешевле, чем феррицианид калия. Однако процесс окисления персульфатами протекает медленно, поэтому для завершения реакции требуются длительные периоды времени. Это отрицательно сказывается на эффективности процесса. Кроме того, это приводит к снижению выхода адренохрома, поскольку полученный адренохром может быть дополнительно окислен с образованием черных побочных продуктов во время реакции. Соответственно, окисление персульфатами нецелесообразно для коммерческого производства адренохрома.

Описание патента Великобритании № 1519756 раскрывает способ получения адренохрома путем окисления адреналина или его соли персульфатом в присутствии водорастворимой соли меди, цинка, никеля или кобальта. Присутствие этих катализаторов обеспечивает высокую скорость реакции и хороший выход высококачественного адренохрома.

Теперь мы нашли еще ряд катализаторов, которые эффективно катализируют окисление адреналина персульфатом.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается способ получения адренохрома, который включает окисление адреналина или его соли персульфатом в водной среде при рН в диапазоне от 4 до 8 в присутствии одной или нескольких водорастворимых солей адренохрома. висмут.

Соли висмута не особенно растворимы в воде, но их растворимость достаточна в количествах, используемых в способе изобретения.

Присутствие водорастворимых солей висмута ускоряет реакцию окисления, в результате чего получается высококачественный адренохром с высокими выходами. В настоящем изобретении можно использовать любую водорастворимую соль висмута, хотя предпочтительными являются нитратная и оксинитратная соли. Другие подходящие соли висмута включают оксикарбонат висмута и цитрат висмута.

Подходящие персульфаты для использования в настоящем изобретении включают персульфат калия, персульфат натрия и персульфат аммония. Предпочтительны персульфаты натрия и аммония ввиду их хорошей растворимости в воде.

Водную реакционную среду поддерживают при рН от 4 до 8. Предпочтительно присутствует буфер, например гидрокарбонат натрия, дигидрофосфат натрия, гидрофосфат динатрия, ацетат калия и ацетат натрия. Гидрокарбонат натрия является предпочтительным.

Реакцию окисления адреналина персульфатом проводят в водной среде при рН от 4 до 8 в присутствии одной или нескольких водорастворимых солей висмута. Обычно однородный водный раствор адреналина сначала готовят путем добавления кислоты, такой как соляная кислота, к водной дисперсии адреналина, или путем непосредственного растворения соли адреналина в воде. Затем водный раствор добавляют к отдельно приготовленной водной среде, содержащей персульфат, висмутовый катализатор и буфер.

Водорастворимая соль висмута может быть использована в количестве от 0,001 до 0,01 моля, предпочтительно от 0,005 до 0,01 моля на моль адреналина. Количества солей висмута менее 0,001 моль не приводят к значительному увеличению скорости реакции. Количества соли висмута, превышающие 0,01 моль, могут привести к чрезмерному окислению, вызывающему разложение образующегося адренохрома и образование смолоподобных побочных продуктов.

Персульфат обычно используют в количестве от 2,0 до 2,5 моль на моль адреналина. Буфер обычно используют в количестве от 4 до 7 молей, предпочтительно от 5 до 6 молей на моль адреналина.

Реакцию обычно проводят при -5°С. С. до 15°С. С, предпочтительно 0°С. до 5°С. C. По мере протекания реакции реакционная смесь окрашивается в пурпурно-красный цвет из-за образования адренохрома, и ее окраска становится темнее с увеличением содержания адренохрома. Реакцию продолжают до тех пор, пока поглощение при длине волны 495 нм, которое измеряют путем отбора проб реакционной смеси в соответствующий момент времени во время реакции, не достигнет максимума. Таким образом, можно минимизировать дальнейшее окисление продукта адренохрома и получить адренохром с максимальным выходом. Время реакции, необходимое для максимального выхода, обычно варьируется в диапазоне от 30 до 45 минут, в зависимости от температуры реакционной смеси и количества используемого катализатора. Таким образом,

После завершения реакции получают адренохром в виде раствора. Адренохром очень нестабилен из-за своей орто-хиноидной структуры и, следовательно, обычно стабилизируется обычным производным с гидразинами, например, аминогуанидином, семикарбазидом, фенилгидразином, о-нитрофенилгидразином, п-нитрофенилгидразином и 2,4-динитрофенилгидразином.

Адренохром моноаминогуанидин и адренохром моносемикарбазон полезны в качестве кровоостанавливающих средств, а эти производные гидразина служат как для стабилизации адренохрома, так и для приготовления полезных лекарств. Адренохроммоноаминогуанидин и адренохроммоносемикарбазон, полученные с использованием способа по настоящему изобретению, имеют гораздо меньшую окраску, чем полученные способом с использованием феррицианида калия.

Стабилизацию адренохрома путем образования производного гидразина и выделения продукта можно провести по следующей методике. Соединение гидразина, например семикарбазид или аминогуанидин, добавляют к реакционной смеси, содержащей адренохром, полученный способом по изобретению. Соединение гидразина обычно растворяют в воде в форме гидрохлорида или сульфата и добавляют к реакционной смеси одной или несколькими порциями. Количество добавляемого соединения гидразина обычно находится в диапазоне от 1,0 до 1,25 моль на моль адренохрома. Стабилизирующую обработку обычно проводят в течение от 30 минут до 3 часов при температуре от 0°С до 30°С. до 15°С. С. Стабилизацию предпочтительно проводят при рН от 2 до 5, когда гидразином является моноаминогуанидин, или при рН от 5 до 7, когда гидразином является семикарбазид. Оптимальный рН для стабилизации семикарбазида обычно достигается добавлением подходящего буфера к раствору семикарбазида перед его добавлением к раствору адренохрома. Подходящие буферные соли включают соли, перечисленные ранее. Ацетат калия является предпочтительным буфером, и используемое количество обычно находится в диапазоне от 1,5 до 2,5 моль на моль семикарбазида.

После завершения стабилизации производное адренохрома выделяют из реакционной смеси путем отделения осадка обычным способом, например фильтрованием с последующей промывкой. Производное адренохрома получают в виде порошка. Перед разделением обработанную реакционную смесь можно нейтрализовать щелочью, например гидроксидом натрия, для осаждения растворенного производного адренохрома. Выделенные порошки могут быть очищены обычным способом, таким как обработка активированным углем, обработка хелатом и перекристаллизация.

Теперь изобретение будет проиллюстрировано следующими примерами.

ПРИМЕР 1

В 3-литровый химический стакан загружали дистиллированную воду (1000 мл), персульфат аммония (95,8 г, 0,42 моль) и гидрокарбонат натрия (93 г, 1,1 моль). Смесь перемешивали и охлаждали до 0°С. К этому раствору добавляли раствор пентагидрата нитрата висмута Bi(NO 3 ) 3,5H 2 O (0,97 г; 0,002 моля, растворенного в 25 мл 10% HCl). После этого добавляли по каплям водный раствор гидрохлорида адреналина (44,0 г; 0,2 моль), растворенного в воде (100 мл), в течение 20 минут при 0°С. до 5°С. с последующим периодом перемешивания в течение 30 минут при 0°С. до 5°С. C. Во время реакции часть реакционной смеси (1 г) отбирали, разбавляли водой до 1000 мл и измеряли оптическую плотность разбавленного раствора при длине волны 495 нм.

К полученному раствору адренохрома добавляли раствор гидрохлорида семикарбазида (23,6 г; 0,212 моль) и ацетата калия (41,2 г; 0,42 моль), растворенные в воде (150 мл), в течение 15 минут при температуре ниже 10°С. С.

Реакционную смесь перемешивали еще в течение 2 часов, чтобы позволить продукту кристаллизоваться. Продукт собирали фильтрованием, промывали водой и сушили, получая 40,0 г неочищенного порошка моносемикарбазона адренохрома. Очистку моносемикарбазона адренохрома осуществляли суспендированием твердого вещества в воде (25 объемов) и обработкой избытком гидроксида натрия с получением раствора. После обработки активированным углем и добавления этилендиаминтетрауксусной кислоты очищенный продукт осаждали добавлением уксусной кислоты до рН 5,5. Моносемикарбазон адренохрома выделяли обычным способом.

Измеряли инфракрасный спектр поглощения и ультрафиолетовый спектр поглощения очищенного адренохроммоносемикарбазона. Инфракрасный спектр поглощения показал характеристическое поглощение при 3350, 3190, 1700, 1660, 1560, 1410, 1295, 1195, 1095, 1060, 810 и 560 см -1 . Ультрафиолетовый спектр поглощения очищенного порошка показал максимальное поглощение при 354 нм. Температура плавления, инфракрасный и ультрафиолетовый спектры поглощения соответствовали таковым у подлинного адренохроммоносемикарбазона, а продукт реакции был идентифицирован как адренохроммоносемикарбазон.

ПРИМЕР 2

Адренохром получали так же, как в примере 1. К полученному раствору адренохрома добавляли водный раствор гидрохлорида аминогуанидина (23,4 г; 0,212 моль), растворенного в воде (100 мл) при температуре ниже 5°С. C. pH полученного раствора доводили до 2,9 с помощью разбавленной HCl и перемешивали еще 30 минут при температуре ниже 15°C. C., при этом выпадало темно-оранжевое твердое вещество. Далее pH доводили разбавленным раствором гидроксида натрия до конечного pH от 9,0 до 10,0. Полученную желто-оранжевую суспензию затем перемешивали еще 15 минут. Продукт выделяют фильтрованием, промывают и сушат, получая 41,0 г неочищенного порошка адренохроммоноаминогуанидина. Неочищенный порошок растворяли в 5%-ном водном растворе сернистой кислоты и после обработки активированным углем добавляли небольшое количество этилендиаминтетрауксусной кислоты. Затем добавляли четырехпроцентный по весу водный раствор гидроксида натрия, и осадок отделяли и промывали, получая очищенный адренохроммоноаминогуанидин. Были измерены инфракрасный спектр поглощения и ультрафиолетовый спектр поглощения очищенного адренохроммоноаминогуанидина. Инфракрасный спектр поглощения показал характеристическое поглощение при 3330, 3170, 1640, 1590, 1500, 1395, 1365, 1330, 1295, 1150, 1070, 860, 815 и 720 см -1 . Ультрафиолетовый спектр показал максимумы поглощения 348 нм и 445 нм. Инфракрасный спектр поглощения, ультрафиолетовый спектр поглощения и температура плавления соответствовали таковым у подлинного адренохроммоноаминогуанидина, и таким образом подтверждалось образование желаемого продукта. Затем добавляли четырехпроцентный по весу водный раствор гидроксида натрия, и осадок отделяли и промывали, получая очищенный адренохроммоноаминогуанидин. Были измерены инфракрасный спектр поглощения и ультрафиолетовый спектр поглощения очищенного адренохроммоноаминогуанидина. Инфракрасный спектр поглощения показал характеристическое поглощение при 3330, 3170, 1640, 1590, 1500, 1395, 1365, 1330, 1295, 1150, 1070, 860, 815 и 720 см -1 . Ультрафиолетовый спектр показал максимумы поглощения 348 нм и 445 нм. Инфракрасный спектр поглощения, ультрафиолетовый спектр поглощения и температура плавления соответствовали таковым у подлинного адренохроммоноаминогуанидина, и таким образом подтверждалось образование желаемого продукта. Затем добавляли четырехпроцентный по весу водный раствор гидроксида натрия, и осадок отделяли и промывали, получая очищенный адренохроммоноаминогуанидин. Были измерены инфракрасный спектр поглощения и ультрафиолетовый спектр поглощения очищенного адренохроммоноаминогуанидина. Инфракрасный спектр поглощения показал характеристическое поглощение при 3330, 3170, 1640, 1590, 1500, 1395, 1365, 1330, 1295, 1150, 1070, 860, 815 и 720 см -1 . Ультрафиолетовый спектр показал максимумы поглощения 348 нм и 445 нм. Инфракрасный спектр поглощения, ультрафиолетовый спектр поглощения и температура плавления соответствовали таковым у подлинного адренохроммоноаминогуанидина, и таким образом подтверждалось образование желаемого продукта. и осадок отделяли и промывали с получением очищенного адренохроммоноаминогуанидина. Были измерены инфракрасный спектр поглощения и ультрафиолетовый спектр поглощения очищенного адренохроммоноаминогуанидина. Инфракрасный спектр поглощения показал характеристическое поглощение при 3330, 3170, 1640, 1590, 1500, 1395, 1365, 1330, 1295, 1150, 1070, 860, 815 и 720 см -1 . Ультрафиолетовый спектр показал максимумы поглощения 348 нм и 445 нм. Инфракрасный спектр поглощения, ультрафиолетовый спектр поглощения и температура плавления соответствовали таковым у подлинного адренохроммоноаминогуанидина, и таким образом подтверждалось образование желаемого продукта. и осадок отделяли и промывали с получением очищенного адренохроммоноаминогуанидина. Были измерены инфракрасный спектр поглощения и ультрафиолетовый спектр поглощения очищенного адренохроммоноаминогуанидина. Инфракрасный спектр поглощения показал характеристическое поглощение при 3330, 3170, 1640, 1590, 1500, 1395, 1365, 1330, 1295, 1150, 1070, 860, 815 и 720 см -1 . Ультрафиолетовый спектр показал максимумы поглощения 348 нм и 445 нм. Инфракрасный спектр поглощения, ультрафиолетовый спектр поглощения и температура плавления соответствовали таковым у подлинного адренохроммоноаминогуанидина, и таким образом подтверждалось образование желаемого продукта. Были измерены инфракрасный спектр поглощения и ультрафиолетовый спектр поглощения очищенного адренохроммоноаминогуанидина. Инфракрасный спектр поглощения показал характеристическое поглощение при 3330, 3170, 1640, 1590, 1500, 1395, 1365, 1330, 1295, 1150, 1070, 860, 815 и 720 см -1 . Ультрафиолетовый спектр показал максимумы поглощения 348 нм и 445 нм. Инфракрасный спектр поглощения, ультрафиолетовый спектр поглощения и температура плавления соответствовали таковым у подлинного адренохроммоноаминогуанидина, и таким образом подтверждалось образование желаемого продукта. Были измерены инфракрасный спектр поглощения и ультрафиолетовый спектр поглощения очищенного адренохроммоноаминогуанидина. Инфракрасный спектр поглощения показал характеристическое поглощение при 3330, 3170, 1640, 1590, 1500, 1395, 1365, 1330, 1295, 1150, 1070, 860, 815 и 720 см -1 . Ультрафиолетовый спектр показал максимумы поглощения 348 нм и 445 нм. Инфракрасный спектр поглощения, ультрафиолетовый спектр поглощения и температура плавления соответствовали таковым у подлинного адренохроммоноаминогуанидина, и таким образом подтверждалось образование желаемого продукта. Ультрафиолетовый спектр показал максимумы поглощения 348 нм и 445 нм. Инфракрасный спектр поглощения, ультрафиолетовый спектр поглощения и температура плавления соответствовали таковым у подлинного адренохроммоноаминогуанидина, и таким образом подтверждалось образование желаемого продукта. Ультрафиолетовый спектр показал максимумы поглощения 348 нм и 445 нм. Инфракрасный спектр поглощения, ультрафиолетовый спектр поглощения и температура плавления соответствовали таковым у подлинного адренохроммоноаминогуанидина, и таким образом подтверждалось образование желаемого продукта.

ПРИМЕР 3

В 3-литровый химический стакан загружали дистиллированную воду (1000 мл), персульфат аммония (95,8 г, 0,42 моль) и гидрокарбонат натрия (93 г, 1,1 моль). Смесь перемешивали и охлаждали до 0°С. C. К этому раствору добавляли раствор оксикарбоната висмута (BiO) 2 CO 3 (0,5 г; 0,001 моль, растворенные в 25 мл 10% HCl). После этого добавляли по каплям водный раствор гидрохлорида адреналина (44,0 г; 0,2 моль), растворенного в воде (100 мл), в течение 20 минут при 0°С. до 5°С. с последующим периодом перемешивания в течение 30 минут при 0°С. до 5°С. С.

К полученному раствору адренохрома добавляли раствор гидрохлорида семикарбазида (23,6 г; 0,212 моль) и ацетата калия (41,2 г; 0,42 моль), растворенные в воде (150 мл), в течение 15 минут при температуре ниже 10°С. C. Реакционную смесь перемешивали еще 2 часа, чтобы позволить продукту кристаллизоваться. Продукт собирали фильтрованием, промывали водой и сушили, получая 38,3 г неочищенного порошка моносемикарбазона адренохрома, который замедлял характеристическое поглощение 3350, 3190, 1700, 1660, 1560, 1410, 1295, 1195, 1095, 1060, 810 и 560. см -1. Ультрафиолетовый спектр поглощения показал максимум при 354 нм. Инфракрасный спектр поглощения и ультрафиолетовый спектр поглощения соответствовали таковым у аутентичного образца моносемикарбазона адренохрома.

ПРИМЕР 4

Повторяли процедуру примера 3, за исключением того, что оксикарбонат висмута заменяли цитратом висмута C 6 H 5 BiO 7 (0,78 г; 0,002 моль). Были получены результаты, аналогичные результатам, полученным в примере 3.

* * * * *